Farmakologický účinek – antifibrinolytikum.
Charakterizace
Bílý krystalický prášek, bez zápachu nebo téměř bez zápachu, volně rozpustný ve vodě. Molekulová hmotnost je 157,2.
Farmakologie
Kyselina tranexamová má antifibrinolytický účinek tím, že kompetitivně inhibuje aktivaci plasminogenu na plasmin. Je také slabým nekompetitivním inhibitorem plasminu. Tyto vlastnosti umožňují klinické použití kyseliny tranexamové jako antifibrinolytické terapie při léčbě celkových i lokálních krvácení. Kyselina tranexamová má mechanismus účinku podobný kyselině aminokapronové, ale pokud jde o aktivitu in vitro asi 10krát větší než ona.
Absorpce z lidského gastrointestinálního traktu je neúplná (40 %).
Kyselina tranexamová se váže výrazně silněji než kyselina aminokapronová na silná i slabá vazebná místa v molekule plasminogenu v poměru odpovídajícím rozdílu v účinnosti mezi těmito sloučeninami. Farmakologický význam vazby na tato různá místa nebyl stanoven.
Terapeutická koncentrace kyseliny tranexamové v krevní plazmě je 5–15 mg/l. Kyselina tranexamová se neváže na sérový albumin. Vazba na plazmatické proteiny je při terapeutických plazmatických hladinách zanedbatelná.
Možné cesty biotransformace kyseliny tranexamové jsou acetylace nebo deaminace s následnou oxidací nebo redukcí. Po orálním podání se z těla vyloučí přibližně 50 % původní sloučeniny, 2 % deaminové dikarboxylové kyseliny a 0,5 % acetylovaného derivátu.
Kyselina tranexamová je eliminována CP, eliminace je asi 30 % za 1 hodinu, 55 % po 3 hodinách a 90 % po 24 hodinách po intravenózním podání v dávce 10 mg/kg. Po perorálním podání 10–15 mg/kg bylo vylučování 1 % za 1 hodinu, 7 % za 3 hodiny a 39 % za 24 hodin.
Při intravenózním podání v dávce 10 mg/kg byla koncentrace kyseliny tranexamové v krevní plazmě 18,3, 9,6 a 5 μg/ml 1, 3 a 5 hodin po injekci.
Při podání 36–48 hodin před operací ve čtyřech dávkách 10–20 mg/kg přetrvávala antifibrinolyticky aktivní koncentrace (10 μg/ml) kyseliny tranexamové ve zkoumaných tkáních až 17 hodin a až 7–8 hodin v krevním séru.
Kyselina tranexamová prochází placentou. Po intravenózním podání v dávce 10 mg/kg se jeho koncentrace ve fetálním séru může zvýšit na přibližně 30 mcg/ml.
Kyselina tranexamová také přechází do mateřského mléka během laktace v koncentraci 1/100 odpovídající sérové hladiny.
Po perorálním a IV podání kyselina tranexamová proniká spermiemi a inhibuje její fibrinolytickou aktivitu, ale neovlivňuje motilitu spermií.
Schopnost kyseliny tranexamové procházet přes BBB byla prokázána při podávání pacientům s rupturou intrakraniálního aneuryzmatu.
Kyselina tranexamová rychle difunduje do kloubní tekutiny a synovie. V kloubní tekutině byla získána stejná koncentrace jako v krevním séru. Biologický T1/2 v kloubní tekutině byla asi 3 hodiny.
3 hodiny po jednorázové perorální dávce 25 mg/kg Cmax v krevním séru byla 15,4 mg/l a v komorové vodě – 1,6 mg/l.
Antifibrinolytický účinek in vivo
Třicet minut po navození hyperfibrinolytického stavu injekcí streptokinázy u králíků byla fibrinolýza okamžitě zastavena intravenózním podáním kyseliny tranexamové v dávce 30 mg/kg. K dosažení srovnatelného účinku bylo zapotřebí kyseliny aminokapronové v dávce 30–100 mg/kg, což je 300–3krát vyšší dávka.
U psů dochází po perorálním podání 40 mg/kg kyseliny tranexamové v potravě k okamžitému 55% snížení vylučování urokinázy močí.
IV dávka kyseliny tranexamové 50 mg/kg snižuje plicní fibrinolýzu u potkanů. Maximální inhibice nastala 5–15 minut po injekci v dávce 600 mg/kg a účinek přetrvával po dobu 8 hodin.
Vliv na další enzymové mechanismy
Kyselina tranexamová (5 × 10 −2 mol/l) kompetitivně inhibuje aktivaci trypsinogenu enterokinázou a při 4krát vyšší koncentraci nekompetitivně inhibuje proteolytickou aktivitu trypsinu. Zatímco kyselina aminokapronová mírně inhibuje trypsin (40 %), močový kalikrein (30 %) a pankreatický kalikrein (60 %), kyselina tranexamová má na některý z těchto enzymů malou účinnost (méně než 10 %).
Ještě menší účinek má trombin (7 × 10 −3 mol/l, 100 mg/l). Kyselina tranexamová (7 × 10 −2 mol/l) přidaná do krve neovlivňuje počet krevních destiček, koagulační dobu, jednokrokovou PT ani dobu rekalcifikace.
In vitro Hladiny antihemofilního faktoru, faktoru IX, protrombinu, faktoru VII, faktoru V a fibrinogenu v krevní plazmě se nezměnily. Kyselina tranexamová (7 × 10 −3 mol/l, 1 g/l) neovlivňuje agregaci lidských krevních destiček in vitro . Proti in vivo (u psů) v dávce 30 mg/kg IV kyselina tranexamová snižovala ADP-indukovanou agregaci a měla stabilizační účinek na adhezi skleněných kuliček po dobu 24 hodin po aplikaci.
Aktivitu chymotrypsinu nesnižují syntetická antifibrinolytika a inhibice účinku pepsinu je pozorována pouze ve vysokých koncentracích 6 × 10 −3 mol/l. Degradace bradykininu v lidské plazmě není významně inhibována při koncentraci 10 −2 mol/l.
Interakce s SSS
Kyselina tranexamová při intravenózním podání anestetizovaným kočkám v dávkách 0,4–2 mg/kg/min po dobu 60 minut a intramuskulárním podání králíkům, kočkám a psům v dávce 170 mg/kg nezpůsobuje významné změny krevního tlaku a EKG. Mechanismus kardiovaskulárního účinku kyseliny tranexamové je méně jasný než u kyseliny aminokapronové, která má nepřímý sympatomimetický účinek. Z hlediska terapeutického účinku má kyselina tranexamová přibližně 10x menší účinek na krevní tlak než kyselina aminokapronová. Prahové dávky pro zvýšený krevní tlak a srdeční frekvenci jsou 50–100 mg/kg u kyseliny tranexamové a 30–50 mg/kg u kyseliny aminokapronové u anestezovaných koček.
Akutní toxicita. Akutní toxicita kyseliny tranexamové byla studována po 24 hodinách a 7 dnech u myší a potkanů a 24, 48 hodin a 7 dnů u králíků po IV, intraperitoneálním, subkutánním a perorálním podání. Ve čtvrté studii byla mortalita zkoumána 72 hodin po IV, perorálním a SC podání. Letální dávka pro perorální podání ve všech případech přesahuje 5–10 g/kg, hodnoty LD50 po intravenózním podání byly asi 1–1,5 g/kg u myší, potkanů a psů.
Subakutní toxicita. Šest studií subakutní toxicity používalo denní dávky kyseliny tranexamové: perorálně u potkanů (1–5 g/kg po dobu 10 týdnů) a psů (100–500 mg/kg po dobu 4 měsíců), i.v. u psů (20–500 mg/kg) kg po dobu 1 měsíce a 1 g/kg po dobu 3 dnů) a králíků (60–180 mg/kg po dobu 13 dnů) a intraperitoneálně u potkanů (0–1000 mg/kg po dobu 2 týdnů). Pro perorální a intraperitoneální použití byly jedinými stavy souvisejícími s dávkou zvracení, řídká stolice nebo průjem a ztráta hmotnosti.
Při intravenózním podání králíkům byla pozorována pouze tachypnoe závislá na dávce.
V krátkodobé (3denní) IV studii jeden pes během první infuze často zvracel a na konci infuze se dostal do křečí a zemřel. Pitva odhalila mírné krvácení do srdce, histologické vyšetření prokázalo petechie v myokardu.
V jednoměsíční studii bylo psům podáváno 20, 100 nebo 500 mg/kg/den kyseliny tranexamové IV a při dvou nejvyšších dávkách bylo pozorováno zvracení a slinění. Mikroskopicky byl detekován plicní tromboembolismus u jednoho psa ve skupině se střední dávkou a jednoho ve skupině s vysokou dávkou. Poslední pes měl také dvě tromboflebitidy v močovém měchýři. V srdci nebyly zjištěny žádné krvácení.
chronická toxicita. V osmi studiích chronické toxicity byla kyselina tranexamová podávána perorálně potkanům (0–4000 mg/kg/den po dobu 1 roku), psům (200–1600 a 800–1200 mg/kg/den po dobu 1 roku) a krmena potkanům ( 0–4,8 % po dobu 22 měsíců a 0–5 % po dobu 19 měsíců), stejně jako potkanům a myším (4,8 % po dobu 20 měsíců), byly myším podávány subkutánně (jednorázová injekce 0,8–1,5 mg, pozorování po dobu 1 rok) a subkutánně (0–3,5 g/kg/týden) nebo perorálně (0–10 g/kg/týden) u potkanů po dobu 2 let. Při extrémně vysokých dávkách (2×400 mg/kg/den) a maximálních plazmatických hladinách kolem 200 mg/l byla nalezena atrofie v přední (ora ciliniaris retinae) a zadní (kolem terče zrakového nervu) části sítnice. Atrofické změny sítnice byly podobné těm, které byly pozorovány při stárnutí u psů a lidí. U lidí jsou maximální plazmatické hladiny v rozmezí 10–20 mg/l po terapeutické perorální dávce přibližně 30 mg/kg. Podobné změny byly pozorovány při každodenní intravenózní infuzi kyseliny tranexamové u psů a koček.
Aplikace látky Kyselina tranexamová
Stavy se zvýšenou lokální fibrinolýzou, kdy diagnóza naznačuje rozvoj hyperfibrinolýzy, jako v případech konizace děložního čípku, extrakce zubu u pacientek s koagulopatiemi (v kombinaci s antihemofilním faktorem), epistaxe, hyphema a menoragie (hypermenorea); dědičný angioedém.
Kontraindikace
Hypersenzitivita na kyselinu tranexamovou; pacienti s trombózou v anamnéze nebo s rizikem rozvoje trombózy (pokud nelze současně podávat antikoagulační léčbu); získaná porucha barevného vidění (pokud se během léčby objeví porucha zraku, musí být užívání kyseliny tranexamové přerušeno); aktivní tromboembolické onemocnění, jako je DVT, PE a cerebrovaskulární trombóza; subarachnoidální krvácení (omezené klinické zkušenosti naznačují, že proti snížení rizika opětovného krvácení působí zvýšený výskyt mozkové ischemie); hematurie.
Použití v těhotenství a laktaci
Bezpečnost kyseliny tranexamové během těhotenství nebyla stanovena. Nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky.
Žena s fibrinolytickým krvácením ve čtvrtém měsíci těhotenství dostávala kyselinu tranexamovou celkem 64 dní. Celková dávka byla 256 g. Porod proběhl spontánně ve 30. týdnu těhotenství a bez komplikací. Dítě bylo zdravé.
Pacientka s hrozící abrupcí placenty, které bylo zabráněno podáním kyseliny tranexamové, přišla již o dvě děti kvůli abrupci placenty. Ve 26. týdnu třetího těhotenství se objevilo krvácení, které svědčilo o abrupci placenty. Byla stanovena patologická proteolýza s převažující aktivací fibrinolytického systému. Mezi 26. a 33. týdnem těhotenství bylo podáno přibližně 250 g kyseliny tranexamové intravenózně i perorálně. Krvácení se podařilo zastavit a císařským řezem se narodilo zdravé miminko.
Kyselina tranexamová se přenáší na plod. Po intravenózní injekci 10 mg/kg mohou koncentrace ve fetálním séru dosáhnout přibližně 30 mcg/ml.
Novorozenci mají velmi vysokou úroveň fibrinolytické aktivity. Není známo, zda snížení této aktivity během prvních hodin života může mít nežádoucí účinky.
Kyselina tranexamová se vylučuje do mateřského mléka v koncentraci, která je pouze jedna setina odpovídající hladiny v krevním séru. Předpokládá se, že kyselina tranexamová může být předepsána během kojení bez rizika pro dítě.
Nežádoucí účinky látky Kyselina tranexamová
Z gastrointestinálního traktu: nevolnost, zvracení, průjem (vymizí po snížení dávky).
Z nervového systému: ojedinělé případy závratí nebo snížení krevního tlaku.
Z imunitního systému: alergická dermatitida.
Ze strany orgánu zraku: je nutné pozorování, které vychází z experimentálních dat na zvířatech – změny na sítnici byly pozorovány u psů po dlouhodobém podávání velkých dávek kyseliny tranexamové a u koček po intravenózním podání v dávce 250 mg/kg/den po dobu 14 dnů . Takové změny nebyly pozorovány u potkanů, kteří dostávali maximální tolerovanou dávku. U pacientů léčených kyselinou tranexamovou po několik týdnů nebo měsíců nebyly pozorovány žádné změny na sítnici.
Zkušenosti po registraci
V postmarketingovém období byly při užívání kyseliny tranexamové hlášeny vzácné případy nežádoucích účinků.
Z cévní strany: tromboembolické jevy (akutní infarkt myokardu, trombóza, arteriální trombóza končetiny, trombóza karotické tepny, mozkový infarkt, cévní mozková příhoda, DVT, PE, mozková cévní trombóza, akutní nekróza ledvinové kůry a obstrukce centrální tepny a žíly sítnice ). Po rychlé injekci se může objevit hypotenze.
Ze strany orgánu zraku: rozmazané vidění, rozmazané vidění nebo zhoršené barevné vidění (chromatopsie).
Z nervového systému: závratě a křeče.
Z imunitního systému: Případy alergické reakce na intravenózní podání kyseliny tranexamové, včetně anafylaxe nebo anafylaktoidní reakce, které naznačují vztah příčiny a účinku.
Interakce
Studie interakce kyseliny tranexamové s jinými léky nebyly provedeny.
Vzhledem k nedostatku interakčních studií by současné užívání s antikoagulancii mělo probíhat pod přísným dohledem lékaře se zkušenostmi v této oblasti.
Lékové interakce vedoucí k infarktu myokardu jsou možné po současném užívání kyseliny tranexamové s hormonální antikoncepcí, hydrochlorothiazidem, desmopresinem, kombinací ampicilin + sulbaktam, karbazochrom, ranitidin nebo nitroglycerin.
Protože kyselina tranexamová je antifibrinolytikum, současné užívání hormonální antikoncepce může zvýšit zvýšené riziko trombózy spojené s užíváním kombinované hormonální antikoncepce (viz Upozornění).
Nadměrná dávka
Příznaky: Nejsou známy žádné případy předávkování kyselinou tranexamovou u lidí. Příznaky mohou zahrnovat nevolnost, průjem, závratě, bolesti hlavy, křeče, nevolnost, ortostatické příznaky a hypotenzi.
Léčba: zahájení zvracení, výplach žaludku, použití aktivního uhlí a symptomatická léčba. Udržování dostatečné diurézy.
Vyskytl se případ, kdy 37 g kyseliny tranexamové způsobilo mírnou intoxikaci u sedmnáctiletého teenagera po výplachu žaludku.
Dávkování a podávání
Uvnitř, intravenózně, ve formě injekcí a infuzí. Dávka, frekvence a délka užívání závisí na indikaci.
Bezpečnostní opatření
Při užívání kyseliny tranexamové byly hlášeny případy poškození zraku, rozmazané vidění a poruchy barevného vidění. U pacientů, kteří podstupují několik týdnů léčby kyselinou tranexamovou, se doporučuje před léčbou a pravidelně během léčby provádět oftalmologické vyšetření (včetně zrakové ostrosti, barevného vidění, fundu, zorných polí).
Pacientky s nepravidelným menstruačním krvácením by neměly užívat kyselinu tranexamovou, dokud se nezjistí příčina poruchy. Pacientky by se měly poradit se svým lékařem, pokud se menstruační krvácení po třech menstruačních cyklech nezmenšilo. Pokud se menstruační krvácení adekvátně nesníží s kyselinou tranexamovou, je třeba zvážit alternativní léčbu.
Existují zprávy o případech žilní a arteriální trombózy nebo tromboembolie u pacientů užívajících kyselinu tranxamovou. U pacientů s vysokým rizikem trombózy (předchozí tromboembolická příhoda a rodinná anamnéza tromboembolické nemoci) by měla být kyselina tranexamová podávána pouze v přísně indikovaných případech a pod přísným lékařským dohledem.
Pacienti s DIC, kteří vyžadují použití kyseliny tranexamové, by měli být pečlivě sledováni lékařem, který má zkušenosti s léčbou této poruchy.
Kyselina tranexamová je kontraindikována u hematurie způsobené onemocněním renálního parenchymu. V těchto případech se často vyskytuje intravaskulární ukládání fibrinu, které může zhoršit onemocnění. Navíc v případě masivního renálního krvácení jakékoli příčiny přináší antifibrinolytická léčba riziko retence trombu v ledvinné pánvičce.
V souvislosti s užíváním kyseliny tranexamové byly hlášeny záchvaty.
Byly hlášeny alergické reakce na IV kyselinu tranexamovou, včetně anafylaxe nebo anafylaktoidních reakcí, které naznačují kauzální vztah.
Je známo, že užívání kombinované hormonální antikoncepce zvyšuje riziko rozvoje VTE a také arteriální trombózy, jako je mrtvice a infarkt myokardu. Vzhledem k tomu, že kyselina tranexamová je antifibrinolytikum, může současné užívání hormonální antikoncepce a kyseliny tranexamové dále zvýšit riziko trombotických onemocnění. Ženy užívající hormonální antikoncepci by měly užívat kyselinu tranexamovou pouze tehdy, je-li to přísně lékařsky indikováno a pokud přínos léčby převáží potenciální zvýšené riziko trombotické příhody (viz Interakce).
Opatrnosti je třeba v případech selhání ledvin kvůli riziku akumulace, stejně jako v případě těžké hematurie z horních močových cest, protože v některých případech byly pozorovány překážky v průchodu moči.
Konzultace s lékařem před zahájením léčby je nezbytná u stavů, jako je obezita a cukrovka, anamnéza syndromu polycystických vaječníků nebo karcinomu endometria u příbuzných prvního stupně, stejně jako u žen užívajících volný estrogen nebo tamoxifen.
Děti. Neexistují žádné klinické zkušenosti s použitím kyseliny tranexamové u dětí s menoragií do 18 let.
Vliv na schopnost řídit auto a obsluhovat stroje. Kyselina tranexamová může způsobit závratě, a proto ovlivnit vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
